Šta je to biološki lek?
Prema Zakonu o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije lek se definiše na sledeći način:
Lek je proizvod koji se stavlja u promet u određenoj jačini, farmaceutskom obliku i pakovanju, a koji sadrži supstancu ili kombinaciju supstanci za koju se pokazalo da ima svojstvo da leči ili sprečava bolesti kod ljudi, odnosno životinja, kao I supstancu ili kombinaciju supstanci koja se može koristiti ili primenjivati na ljudima, odnosno životinjama, bilo sa namerom da se ponovo uspostavi, poboljša ili izmeni fiziološka funkcija putem farmakološkog, imunološkog ili metaboličkog dejstva ili da se postavi medicinska dijagnoza.
Supstanca iz stava 1., ovog člana je svaka materija, bez obzira na svoje poreklo, koja može biti:
1. Humanog porekla (krv, proizvodi krvi)
2. Životinjskog porekla (mikroorganizmi, cele životinje, delovi organa, životinjski sekreti, toksini, ekstrakti)
3. Biljnog porekla (mikroorganizmi, cele biljke, delovi biljaka, biljni sekreti, ekstrakti)
4. Hemijskog porekla ( hemijski elementi, hemijske supstance koje se u prirodi nalaze u datom obliku kao I hemijski proizvodi dobijeni hemijskom primenom ili sintezom)
Krv i komponente krvi se ovim zakonom ne smatraju lekom.
U okviru istog Zakona definisani su i biološki lek, ali i lekovi za tzv. naprednu terapiju, koji obuhvataju i gensku terapiju, somatsku ćelijsku terapiju i lekove dobijene bioinženjeringom.
U najširem pogledu, biološki lek (biofarmaceutik) predstavja lek čija je aktivna supstanca biološka supstanca, pod kojom se podrazumeva da je proizvedena ili ekstrahovana iz biološkog izvora. Ovo je veoma širok pojam (tzv. umbrella term), koji uključuje vakcine, krv, krvne komponente, alergene, somatske ćelije, gensku terapiju, tkiva, rekombinantne terapeutske proteine, i žive ćelije koje se koriste u ćelijskoj terapiji. Biološki lekovi se mogu sastojati od šećera, proteina, nukleinskih kiselina ili složenih kombinacija ovih supstanci, ili čak mogu biti žive ćelije ili tkiva.
Dakle, terminologija se razlikuje između regulatornih tela, država i interno, ali neke regulatorne agencije koriste termin biološki medicinski produkt ili terapeutski biološki produkt koji se odnosi na makromolekule – lekove poput proteina i nukleinskih kiselina, kako bi ih razlikovali od produkata krvi, krvnih komponenti, vakcina i ostalog što je dobijeno direktnom ekstrakcijom iz biološkog uzorka.
Lekovi mogu biti prirodnog, polusintetskog i sintetskog porekla, odnosno prirodnog porekla u smislu da su izolovani iz biljnog ili životinjskog organizma koji ih prirodno sintetiše, mogu biti hemijski sintetisane de novo ili polusintetisane tako što se menja početna struktura jedinjenja dobijenog, najčešće, prirodnim putem, i lekovi dobijeni metodama genetičkog inženjeringa, odnosno metodama rekombinantne DNK tehnologije.
U daljem tekstu će se pod biološkim lekom podrazumevati onaj biofarmaceutik koji je dobijen metodama rekombinantne DNK tehnologije, odnosno metodama genetičkog inženjeringa.
Biološki lekovi su jako složenih struktura da bi ih čovek sam sintetisao, nemoguće je ili vrlo neefikasno i naporno, zato koristimo biološke izvore (ekspresione sisteme), naše “biološke erlenmajere“ – npr. bakterije kojima “naredimo“ kroz proces genetskog inženjeringa, da prave protein koji mi želimo. “Biološki erlenmajeri“ mogu biti bakterije, kvasnice, ovarijalne ćelije kineskog hrčka, transgene biljke ili životinje…dakle, to su živi sistemi – ljudskog, životinjskog, biljnog, fungalnog (gljive), mikrobiološkog porekla (npr. bakterije).
Mesto bioloških lekova nekada i danas
Insulin, ekstrahovan iz tkiva pankreasa, i hormon rasta, ekstrahovan iz pituitarne žlezde ljudskih kadavera, su bili jedni od prvih terapeutskih proteina koji su korišćeni, i dugo godina su predstavljali jedinu opciju za lečenje poremećaja prouzrokovanim ovim hormonskim deficijencijama. Kakogod, postojali su evidentni problemi. Prvo, teškoće u ekstrakciji i razočaravajuće loša količina hormona koja se ekstrahovala. Drugo, aplikacija goveđeg ili svinjskog insulina čoveku je dovodila do imunskih reakcija. Treće, uvek je postojala opasnost od prenošenja infektivnih agenasa između vrsta, ili između ljudi. Ovo je posebno dobilo na značaju sedamdesetih godina XX veka kada su registrovani slučajevi Krojcfeld – Džejkobove bolesti, u pacijenata tretiranih sa hormonom rasta ekstrahovanim iz kadavera. Naime, to je bilo posledica kontaminacije pituitarne žlezde donora sa infektivnim prionima. Razvoj biotehnologije je omogućio da većina ovih problema bude uspešno prevaziđena.
Prvi biotehnološki lek koji je osvanuo na tržištu je bio humani rekombinantni insulin, 1982. godine, pod nazivom Humulin. 1978. godine od strane Artura Rigsa i Keičija Itakure sa Bekmanovog instituta u saradnji sa Herbertom Bojerom iz Dženenteka nastao je humani insulin, ekspresioni medijum je bila bakterija Escherichia coli, danas se koristi i kvasac Saccharomyces cerevisiae.
Biofarmaceutici prve generacije su oni koji su predstavljali kopije jednostavnih endogenih proteina, druga generacija su oni kod kojih je gen za dati protein izmenjen pre transfekcije, tako da je eksprimovani protein drugačiji, ili se rade izmene sa ciljem prečišćavanja finalnog proizvoda. Primer takvih lekova su humani rekombinantni insulini dizajnirani sa ciljem da deluju brže i da im efekat traje duže, tj. uticalo se na njihove farmakokinetičke karakteristike. Treća generacija su oni koji su potpuno inovativni u pogledu strukture, sa ciljem da postignu određenu biološku funkciju.
Od 2008. godine biološki lekovi su razvijani za više od 100 oboljenja, uglavnom za kancer, infektivne bolesti, autoimunske bolesti, i stanja povezana sa HIV/AIDS-om.
2010. god. na tržištu se nalazi preko 200 bioloških lekova.
2009. godine ukupna zarada od prodaje biotehnoloških lekova je dostigla cifru od 99 milijardi američkih dolara, od čega je 38 milijardi poticalo od lekova baziranih na antitelima, a 61 milijarda od drugih biofarmaceutika.
Sredinom devedesetih godina najprogresivniji segment biotehnologije je bila genska terapija, kakogod smrt osamnaestogodišnje devojke Džes Gelsindžer, 1998., koja je učestvovala u ispitivanju, dovela je do reevaluacije postojećih strategija i rigoroznije kontrole takvih studija. Trenutno segment koji se najbrže razvija je onaj u domenu vakcina i antitela.
Vakcine, uprkos uvreženom mišljenju, ne služe samo prevenciji infektivnih bolesti, već su njihovi targeti i kancer, AIDS, autoimunske bolesti (reumatoidni arthritis i multipleskleroza). Monoklonska antitela se takođe koriste u tretiranju različitih vidova kancera i autoimunskih poremećaja.
Do kraja 2010. Godine 41 biofarmaceutik tipa antitela je bio odobren u SAD i Evropi. Prosečno 40 novih monoklonskih antitela uđe u klinička ispitivanja godišnje!
Kompanija za istraživanje tržišta Transparency Market Research navodi da će globalno biološko tržište ostvariti složenu godišnju stopu rasta od dobrih 10.9% u periodu od 2016. do 2024. Ako se ovo predviđanje ostvari, tržište, koje se procenjuje na 209,779 mn dolara u 2016. godini, će povećati svoju vrednost na 479,752 mn dolara u 2024. godini. Što se tiče raznolikosti proizvoda, očekuje se da će segment monoklonskih antitela dominirati tržištem, sa godišnjim udelom od 43% u 2016. godini i složenom godišnjom stopom rasta od 11.9% u periodu od 2016. do 2024. godine. Geografski gledano, globalno biološko tržište će voditi Severna Amerika, za koju se očekuje da će imati udeo od 44.89% u globalnom tržištu 2016. godine i složenu godišnju stopu rasta od 9.6% u periodu do 2024. godine.
Grafikon1. Broj biofarmaceutika, koji se nalaze u toku razvoja, klasifikovani po bolestima, 2003
Grafikon2. Broj biofarmaceutika, koji je u toku razvoja, klasifikovani prema tipu terapije
Hemijski vs. biološki lekovi
Ugrubo, sve lekove možemo podeliti na tzv. hemijske lekove i lekove novije generacije, tj. biološke lekove. U ovoj tabeli su date fundamentalne razlike između hemijskog i biološkog leka.
Slikovito bi se to dalo prikazati ovako:
Pavlović Milica
Literatura
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang and Dale’s Pharmacology. 7th edition. London: Churchill Livingstone Elsevier; 2011.
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2005.
PhRMA. 2002 Survey—New medicines in development—Biotechnology. Washington DC, Pharmaceutical Manufacturers Association of America, 2002.
Вулета Г, Милић Ј, Приморац М, Савић С. Фармацеутска технологија I. (уџбеник). Београд: Универзитет у Београду – Фармацеутски факултет; 2012.
Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima, Sl.glasnik Republike Srbije, 2010.
Transparency Market Research, Global Biologics Market, 2016. <raspoloživo na: http://www.transparencymarketresearch.com/>, [pristupljeno 13.10.2016.].
GMO - Reč nauke 