Biosimilari

14813216_2118211431736398_334771215_o

Kako se i hemijski lekovi mogu podeliti na originalne i generičke, tako i biološki lekovi mogu biti referentni i biosimilari.

Originalni (inovatorski, brand-name) je onaj koji je prvi razvijen, koji za to ima patentnu zaštitu na određeni vremenski period, a generički je kopija toga referentnog leka, koja može da se proizvodi i distribuira nakon isteka patentne zaštite originatorskog leka. Generički lek mora da ispuni  rigorozne standarde koje zahteva FDA (u US, npr.), po pitanju identiteta, jačine, kvaliteta, čistoće i potentnosti. Generici moraju da imaju istu aktivnu supstancu, jačinu, dozni oblik, i put primene kao i originalni lek, ali ne moraju da imaju iste pomoćne supstance (ekscipijense) kao i originalni lek. Takođe proizvođač generičkog leka, mora da dokaže da je njegov lek bioekvivalentan sa originalnim. Prema FDA, bioekvivalenca znači ‘’odsustvo značajne razlike u stepenu i brzini kojom aktivna supstanca u farmaceutskom ekvivalentu ili alternativu postaje raspoloživa na mestu dejstva kada se administruje u istoj dozi, pod sličnim uslovima u pogodno dizajniranoj studiji.“ Najvažniji farmakokinetički parametri koji se ovde razmatraju su: cmax, tmax, PIK, i tlag. Generički lekovi ne prolaze kroz čitav razvojni put kroz koji je prošao novi originalni lek, tako da je njihova cena kada se pojave na tržištu, usled manje novca koji je uložen u njihov razvoj, jeftinija.

Međutim, kod bioloških lekova situacija nije nimalo naivna. Biosimilar NIJE generički lek!

Definisanje biosimilara ( syn. follow-on biologic, subsequent entry biologic, follow-on protein products, second-entry biologicals, similar biological medicinal products )

  • EMA – Evropska agencija za lekove (EU) – Biosimilari su biološki lekovi razvijeni sa ciljem da budu slični postojećim biološkim lekovima (tzv. referentnim lekovima). U toku procesa registracije varijabilnost biosimilara i svaka njihova razlika sa referentnim lekom, mora prethodno biti dokazana da ne utiče na bezbednost ili efikasnost toga biosimilara.
  • FDA – Uprava za hranu i lekove (USA) – Biosimilar je biološki produkt koji je visoko sličan referentnom biološkom produktu koji je licenciran u SAD, uprkos minornim razlikama u klinički neaktivnim komponentama, i kada ne postoji klinički značajna razlika između biološkog produkta i referentnog produkta u pogledu bezbednosti, čistoće i potentnosti produkta.
  • WHO – Svetska zdravstvena organizacija – Biosimilar je bioterapeutski proizvod sličan u pogledu kvaliteta, bezbednosti i efikasnosti već postojećem licenciranom bioterapeutskom proizvodu.
  • Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima RS – Biološki sličan lek je lek biološkog porekla sličan referentnom leku biološkog porekla koji ne ispunjava uslove za generički lek u odnosu na razlike u sirovinama i razlike u procesima izrade tog biološki sličnog leka i referentnog leka biološkog porekla.

Interesantna analogija se može postaviti sa pahuljama snega, iako veoma slične, one se ipak međusobno razlikuju.

Intended biosimilar – ovi lekovi su tzv. “nameravani“ biosimilari, tačnije oni su razvijeni sa ciljem da postanu biosimilarni lekovi. Biosimilari različitih proizvođača se razlikuju od referentnog leka, ali te razlike ne smeju da budu klinički značajne, što se postiže striktnom kontrolom. U državama koje nemaju visoke standarde po pitanju regulacije kontrole kvaliteta, ovi biosimilari se koriste, što sa sobom nosi ozbiljan rizik. Pokazano je da oni ne ispunjavaju fundamentalne odlike sličnosti, i to pre svega na analitičkom nivou. Kada se analitički testiraju, pokazano je da postoji značajna razlika između ovih biosimilara i referentnog leka, što za sobom povlači nebezbednost i odsustvo efikasnosti leka. Iz tog razloga je jako važno da postoje visoki standardi kada je u pitanju dokazivanje sličnosti (biosimilarnosti).

Interchangable biosimilar  – ovi lekovi ispunjavaju još više standardne od same sličnosti, što znači da ovakve biosimilare možemo razumeti kao direktnu paralelu referentnom leku i mogli bismo izdati pacijentu bez prethodne konsultacije sa propisiocem referentnog leka (lekar). Naravno, ovakvih je lekova jako, jako malo. FDA je po uzoru na Narandžastu knjigu (Orange Book) izdala i Ljubičastu knjigu (Purple Book) gde se nalazi lista licenciranih bioloških lekova (uključujući i biosimilare) kao i koji mogu da se smatraju paralelama.

Odobrenje za stavljanje u promet biosimilara

Odobrenje za stavljanje u promet biosimilara je naučno zasnovan, sveobuhvatan i komparabilan proces. Svrha dokazivanja biosimilarnosti NIJE da demonstrira da je biološki lek bezbedan i efikasan per se, to se potvrđuje od strane kompanije koja je napravila referentni biološki lek. Kod biosimilara se utvrđuje da ne postoji ‘’klinički značajna razlika’’ u odnosu na referentni lek.

FDA preporučuje tzv. pristup ‘’korak po korak’’ (stepwise), koji obuhvata poređenje kandidata biosimilara sa referentnim biofarmaceutikom u domenima strukture, funkcije, studija toksičnosti na životinjama, FK/FD (farmakokinetičke/farmakodinamičke) studije na ljudima, kliničku imunogenost, i druge studije kako bi se uporedila efikasnost i bezbednost. Dakle, porede se na nivou fiziko-hemijskih i bioloških karakteritika (kroz in vitro metode), ali se rade i studije bioekvivalence (SVI MORAJU da ispune ovaj zahtev), procenjuje bezbednost i efikasnost u kliničkim studijama na ljudima.

0102

Ako su studije strukture i funkcije visoko komparabilne sa referentnim produktom, tada postoji visoka poverljivost i niska rezidualna nesigurnost, gde se zahtevaju još samo ciljne kliničke studije da potvrde biosimilarnost. Pak, ako postoji veća nesigurnost posle pregleda podataka za strukturu i funkciju, FDA može zahtevati dodatne kliničke studije, kao što su komparativne FK i FD i studije bezbednosti i efikasnosti, pre odobravanja za stavljanje u promet. U slučaju postojanja izvanrednog FD markera koji koreliše dobro sa kliničkom efikasnošću, regulatorno telo ne mora zahtevati komparativne studije efikasnosti i bezbednost. Procena imunogenosti se uključuje u kliničke studije na ljudima i neophodno je da budu komparabilne u incidenci i ozbiljnosti efekata povezanih sa imunskim odgovorom.

Iako FDA još uvek nema jasno definisan postupak za određivanje mogućnosti direktne zamene (paralelnost), biosimilar se može smatrati direktno zamenjivim ako ne dovodi do imunskog odgovora ili bezbednosnih rizika prilikom zamene referentnog leka. Kliničke studije za tržište nisu dizajnirane da detektuju retke ali ozbiljne neželjene događaje, dugotrajne studije farmakovigilanse su takođe važne za osiguravanje da je biosimilar ekvivalentan referentnom leku u pogledu bezbednosti. Glavni ciljevi farmakovigilanse su da utvrdi da li je taj neželjeni efekat/događaj posledica molekulske specifičnosti (farmakološke aktivnosti) ili je specifičan za finalni proizvod (vehikulum ili drugi ekscipijensi, faktori formulacije)

Dakle, biosimilari svoju sličnost moraju dokazati na više nivoa: analitičkom (fiziko-hemijske sličnosti), nekliničkom (funkcionalnost, aktivnost i toksičnost) i kliničkom (procena na ljudima, efikasnost i bezbednost) nivou.

Pavlović Milica

Advertisements

Оставите одговор

Попуните детаље испод или притисните на иконицу да бисте се пријавили:

WordPress.com лого

Коментаришет користећи свој WordPress.com налог. Одјавите се / Промени )

Слика на Твитеру

Коментаришет користећи свој Twitter налог. Одјавите се / Промени )

Фејсбукова фотографија

Коментаришет користећи свој Facebook налог. Одјавите се / Промени )

Google+ photo

Коментаришет користећи свој Google+ налог. Одјавите се / Промени )

Повезивање са %s